6 Minuty
Nowa strategia ma powstrzymać nawroty raka piersi
Nawrót raka piersi pozostaje poważnym wyzwaniem w onkologii — szacuje się, że prawie 30% pacjentek, u których udało się opanować chorobę pierwotną, doświadcza jej powrotu, co przekłada się na około 685 000 zgonów rocznie na świecie. Naukowcy z Uniwersytetu Pensylwanii opracowali obiecującą interwencję, która bezpośrednio atakuje uśpione komórki nowotworowe (DTC), mogące przetrwać w szpiku kostnym i innych tkankach po zakończeniu leczenia. Zamiast ograniczać się jedynie do monitorowania oznak nawrotu, ta strategia polega na zastosowaniu określonych leków w celu wyeliminowania komórek mogących zapoczątkować przerzuty nowotworowe.
Podstawy naukowe: czym są uśpione komórki nowotworowe i dlaczego są ważne
Uśpione komórki nowotworowe to komórki raka, które oddzieliły się od guza pierwotnego, przemieściły się do odległych miejsc, takich jak szpik kostny, i weszły w stan spoczynku lub bardzo wolnego podziału. W takiej fazie są mniej wykrywalne zarówno dla układu odpornościowego, jak i dla terapii ukierunkowanych na szybko dzielące się komórki. Ponieważ DTC mogą przetrwać miesiące lub lata i ponownie uaktywnić się, powodując jawne przerzuty, uznaje się je za główną przyczynę późnych nawrotów choroby nowotworowej.
Standardowa opieka po leczeniu raka piersi obejmuje zazwyczaj regularne badania obrazowe oraz monitorowanie markerów nowotworowych w celu szybkiego wykrycia nawrotu. Jednak samo monitorowanie nie zapobiega nawrotom, gdy uśpione komórki zaczynają się ponownie dzielić. Ukierunkowanie terapii na biologię DTC — na przykład poprzez zakłócenie ich szlaków przetrwania lub sygnałów środowiskowych podtrzymujących stan uśpienia — to strategia prewencyjna, która może istotnie ograniczyć częstość przerzutów.
Projekt badań, testowane leki i główne wnioski
Zespół z Uniwersytetu Pensylwanii połączył badania przedkliniczne na myszach z wczesną fazą badania klinicznego, aby sprawdzić, czy dwa już dostępne leki mogą usuwać DTC i ograniczać ryzyko nawrotu. Wybranymi lekami były hydroksychlorochina (inhibitor autofagii, używany w chorobach autoimmunologicznych) oraz ewerolimus (inhibitor szlaku sygnalizacyjnego mTOR, stosowany w onkologii). Najpierw przeprowadzono badania na modelach mysich, by potwierdzić zamierzone cele i poznać mechanizmy działania, zanim leki zostały przetestowane u ludzi.
W części klinicznej badania uczestniczyło 51 pacjentek wcześniej leczonych z powodu raka piersi i mających potwierdzoną obecność DTC. Stosowanie osobno hydroksychlorochiny lub ewerolimusu pozwoliło na zmniejszenie liczby wykrywanych komórek uśpionych u wielu uczestniczek – w niektórych przypadkach eliminując do 80% DTC. Połączenie obu leków doprowadziło do usunięcia średnio około 87% wykrywanych komórek w całej grupie. Warte uwagi jest to, że w podgrupie przyjmującej oba leki żaden z uczestników nie odnotował klinicznego nawrotu raka w ciągu trzech lat obserwacji; w grupach leczonych pojedynczymi lekami odsetek przeżycia bez wznowy wyniósł 92–93% w tym samym okresie.
Równoległe badania na zwierzętach potwierdziły te korzystne efekty i dostarczyły dodatkowych informacji: leki wykorzystują słabości charakterystyczne dla uśpionych komórek — inne niż te występujące w aktywnie dzielących się guzach. Przykładowo: hamowanie autofagii pozbawia komórki uśpione kluczowego dla przetrwania mechanizmu, a blokada mTOR zakłóca sieci sygnalizacyjne wspierające ich przeżycie w takich miejsca jak szpik kostny.
Znaczenie wyników, ograniczenia i perspektywy
Uzyskane wyniki sugerują zmianę podejścia w opiece po leczeniu: od biernego monitorowania do aktywnej eliminacji minimalnej choroby resztkowej. Jeśli większe, przyszłe badania potwierdzą te rezultaty, celowana eliminacja DTC może stać się częścią leczenia uzupełniającego lub podtrzymującego, co obniży ryzyko przerzutów i śmiertelność z powodu raka piersi.
Obecnie jednak dowody pochodzą z niewielkiego badania oraz z modeli zwierzęcych. Konieczne będą większe, randomizowane badania, by potwierdzić skuteczność, doprecyzować schematy dawkowania i określić, która grupa pacjentek odniesie największą korzyść. Bardzo istotne jest także długoterminowe bezpieczeństwo: zarówno hydroksychlorochina jak i ewerolimus mają znane działania niepożądane — w tym wpływ na układ odpornościowy, metabolizm i toksyczność narządową — którymi należy zarządzać u pacjentów będących w remisji.
Badacze muszą opracować wiarygodne markery biologiczne do wykrywania i oceny oczyszczania DTC, zoptymalizować kombinacje i sekwencje leków oraz monitorować długofalowe wyniki, takie jak całkowite przeżycie oraz jakość życia. Skuteczna i bezpieczna terapia ukierunkowana na DTC może zrewolucjonizować profilaktykę nawrotów przerzutów nie tylko w raku piersi, ale także innych guzach litych, dla których te komórki odpowiadają za późne wznowy.
Opinia eksperta
Dr Caroline Kim, onkolog kliniczna i badaczka niezwiązana ze studium, zaznaczyła: "Ukierunkowanie terapii na uśpione komórki nowotworowe rozwiązuje ważną lukę w obecnym leczeniu raka. Badania z Uniwersytetu Pensylwanii są istotnym dowodem na to, że istniejące leki można wykorzystać do eliminacji minimalnej choroby resztkowej. Należy jednak prowadzić starannie zaprojektowane badania fazy 2 i 3, aby potwierdzić korzyści, poznać bezpieczeństwo długoterminowe i zidentyfikować pacjentki, które najbardziej na tym skorzystają."
Kontekst badań i publikacja
Uzyskane wyniki bazują na coraz większym zasobie wiedzy o molekularnych mechanizmach podtrzymujących stan uśpienia i przeżycie komórek nowotworowych po zakończonym leczeniu, a także podkreślają rolę mikrośrodowiska guza w utrzymaniu tych stanów. Autorzy opublikowali wyniki oraz ich analizę w Nature Medicine, szczegółowo opisując zarówno efekty kliniczne, jak i powiązanie mechanistyczne pomiędzy autofagią, sygnalizacją mTOR a trwałością komórek DTC.
Podsumowanie
Celowane zwalczanie uśpionych komórek nowotworowych to obiecująca strategia ograniczenia nawrotów raka piersi. Wczesne dane kliniczne, poparte badaniami na zwierzętach, wskazują, że takie leki jak hydroksychlorochina i ewerolimus mogą znacząco zmniejszać liczbę wykrywanych DTC, a tym samym obniżać ryzyko nawrotu choroby. Obiecujące rezultaty wymagają jednak potwierdzenia w większych badaniach randomizowanych z długotrwałą obserwacją, aby ocenić, czy strategie oparte na eliminacji DTC staną się standardem w profilaktyce przerzutów raka piersi.
Źródło: sciencealert
Komentarze